Wychował się w rodzinie o ormiańskich korzeniach. Początkowo uczył się grać na skrzypcach i pobierał lekcje kompozycji u Franciszka Skołyszewskiego. Następnie, w latach 1955-58 studiował kompozycję w Państwowej Wyższej Szkole Muzycznej w Krakowie w klasie Artura Malawskiego. Do pierwszego publicznego występu Pendereckiego doszło w 1959 r. na Międzynarodowym Festiwalu Warszawska Jesień; zostały wykonane wówczas "Strofy", za które, obok "Psalmów Dawida" i "Emanacji", otrzymał pierwsze nagrody na II Ogólnopolskim Konkursie dla Młodych Kompozytorów.
Nazwany przez brytyjskiego Guardiana "prawdopodobnie największym żyjącym polskim kompozytorem" Krzysztof Penderecki skomponował cztery opery, osiem symfonii i szereg innych utworów orkiestrowych, wśród których uwagę zwracają zwłaszcza "Pasja wg Świętego Łukasza" i "Polskie Requiem". Jego utwory wielokrotnie wykorzystywano w filmie - i przez Andrzeja Wajdy w "Katyniu" po "Stanleya Kubricka w "Lśnieniu".
Światowy rozgłos przyniosły kompozytorowi utwory awangardowe z lat 60., takie jak "Tren Ofiarom Hiroszimy", czy "Pasja według św. Łukasza", które zapoczątkowały pasmo jego międzynarodowych sukcesów. "Pasja wg św. Łukasza" to pierwsza rozbudowana forma w twórczości Pendereckiego. Utwór został napisany na zamówienie dla uczczenia 700-lecia katedry w Muenster, w której odbyło się pierwsze wykonanie - 30 marca 1966 roku. Stanowiło to punkt zwrotny w karierze artysty.
W latach 70. XX wieku uważany był za twórcę awangardowego, co objawiało się m.in. w niedokładnym, pozwalającym na szerokie interpretowanie utworów zapisywaniu partytur, co wywoływało czasem irytację wykonawców. Jego muzyka nie należała do łatwych, a utwory konstruowane w szczególny sposób - pierwotne dzieła rozbudowywane były przez ich kolejne części, co sprawiało, że kolejne wykonania stawały się jednocześnie kolejnymi premierami.
Z jego inicjatywy powstało Europejskiego Centrum Muzyki w Lusławicach dedykowane młodym artystom. Był również wielkim miłośnikiem drzew - architektem liczącego ponad 2 tysiące gatunków drzew założenia parkowego w Lusławicach.
W jednym z wywiadów twórca "Polskiego Requiem", jednego z najważniejszych dzieł kompozytora, inspirowanego historią i kulturą ojczystą - wyznał: "myślę, że artysta jest świadkiem epoki, w której żyje i swoją twórczością reaguje na to, co się wokół niego dzieje".
Penderecki był doktorem honoris causa kilkudziesięciu uniwersytetów, członkiem honorowym najważniejszych akademii artystycznych i naukowych, a także honorowym profesorem wielu prestiżowych uczelni artystycznych.
Kawaler Orderu Orła Białego, za swą twórczość uhonorowany został wysokimi odznaczeniami krajowymi i zagranicznymi oraz prestiżowymi nagrodami, m.in. pięciokrotnie nagrodą Grammy.
Krzysztof Penderecki był też znany jako dyrygent, prowadzący m.in orkiestry symfoniczne na całym świecie. Od lat mieszkał w odrestaurowanym dworze w Lusławicach. Zmarł wieku 86 lat.
